手性烷基胺是天然产物和药物分子中最常见的结构之一。如何用原子经济性的绿色方法合成此类化合物是有机合成领域的一个重要目标。目前研究最多的方法包括亚胺的不对称氢化、酮的还原胺化以及胺外消旋体的拆分。与这些方法相比，基于“借氢”策略，醇直接对胺进行烷基化反应是更加高效、绿色的合成烷基胺的方法。然而，大部分借氢N-烷基化反应都是采用价格昂贵且毒性较大的金属铱和钌作为催化剂，直到最近几年才出现一些基于廉价金属如铁、钴、锰、铜和镍催化剂的报道。更重要的是，手性选择性借氢N-烷基化反应的研究远远滞后，目前报道的只有少量采用贵金属或酶催化剂的例子。迄今为止，尚无利用廉价金属催化醇对胺的不对称烷基化反应。近日，山东师范大学的唐波教授（点击查看介绍）课题组和新加坡南洋理工大学的Jianrong (Steve) Zhou教授（点击查看介绍）课题组合作，首次报道了廉价金属镍催化醇对酰肼的不对称烷基化反应。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，山东师范大学的青年教师杨朋博士和硕士研究生张彩莉为共同第一作者。

图一. 借氢反应机理的示意图

作者首先以1-苯基乙醇与苯甲酰肼为模型底物，通过大量的条件筛选，找到了适合金属镍的最佳双膦配体，选择富电子的烷基双膦配体是成功的关键。他们以镍-双膦配体配合物为催化剂，经过条件优化，得到了借氢反应的最佳反应条件。仲醇和伯醇均能作为烷基化试剂（图二），并且仲醇比伯醇的反应性更好，与以前的报道有所不同。多种取代基修饰的酰肼、芳香胺均能顺利发生烷基化，邻苯二胺与邻二醇能够发生双烷基化反应，生成四氢喹喔啉。利用借氢烷基化反应，他们可以一步合成治疗帕金森综合症的药物分子Piribedil（处方药：泰舒达）。

图二. 镍催化醇对苯甲酰和芳香胺的烷基化反应

接下来，作者筛选了富电子且大位阻的手性双膦配体，发现反应使用(S)-Binapine能得到最好的催化结果（90%的产率和91%的ee 值）（图三）。

图三. 镍催化仲醇对酰肼的不对称烷基化反应

最后，同位素氘标记实验证实了该反应的借氢机理。

唐波教授和Jianrong (Steve) Zhou教授课题组成功实现了廉价金属镍催化仲醇对苯甲酰肼的不对称烷基化反应。反应的产率高、对映选择性好、底物适用范围广，产物经过一步还原，可以得到多种类型的手性胺。与传统合成手性胺的方法相比，该反应以储量丰富、环境友好的金属镍作为催化剂，避免使用贵金属催化剂；合成过程仅需一步，副产物只有水，是原子经济性更高的绿色反应；反应以醇为原料，比使用醛、酮或卤代烃更廉价、稳定。该反应为含手性胺结构药物的合成提供了一种经济实用的重要方法。

该论文作者为：Peng Yang, Caili Zhang, Yu Ma, Caiyun Zhang, Aijie Li, Bo Tang and Jianrong Steve Zhou

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Nickel-Catalyzed N-Alkylation of both Acylhydrazines and Arylamines with Alcohols and Enantioselective Examples

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 14702, DOI: 10.1002/anie.201708949

导师介绍

唐波

http://www.x-mol.com/university/faculty/12175

Jianrong (Steve) Zhou

http://www.x-mol.com/university/faculty/4468